Thelma est mariée avec Darryl, un macho de première. Elle est femme au foyer et s'ennuie à mourir... Louise, sa meilleure amie, est serveuse dans un café. Cette dernière est une femme énergique, mais délaissée par son petit ami musicien, Jimmy, qu'elle aimerait épouser... Louise convainc Thelma de se joindre à elle pour un week-end d'évasion et, malgré la crainte que lui inspire son mari, Thelma accepte. Lors d'une halte dans un bar-dancing, Thelma se laisse entraîner par le don Juan local, qui tente de la violer sur le parking. Louise intervient et tue l'agresseur avec le revolver emporté par précaution... Affolées, les deux femmes décident de fuir vers le Mexique.