Pour la première fois dans son histoire cinématographique, Spider-Man, le héros sympa du quartier, est démasqué et ne peut désormais plus séparer sa vie normale de ses lourdes responsabilités de super-héros. Il est par ailleurs devenu un fugitif recherché par le gouvernement, qui l'accuse du meurtre de Mysterio. Quand il demande de l'aide au docteur Strange, les enjeux deviennent encore plus dangereux, le forçant à découvrir ce qu'être Spider-Man signifie véritablement. Mais les choses ne se passent pas comme prévu car cette action a altéré la stabilité de l'espace-temps, plongeant les antagonistes dans un concept terrifiant dont ils ne savent presque rien.