Le détective Eddie Valiant est engagé pour surveiller les allées et venues de Jessica, la «bombe» volage épouse de Roger Rabbit, héros de dessin animé perturbé par les infidélités potentielles de sa vamp de femme ! Eddie n'apprécie guère les «toon». En effet, son propre frère a autrefois payé de sa vie une altercation avec l'un d'entre eux. Quand il découvre Jessica dans les bras de Marvin Acme, roi des farces et attrapes, notre fin limier se voit dans l'obligation d'annoncer la triste nouvelle à Roger. Mais lorsque Acme est retrouvé assassiné, le mari trompé se retrouve dans le collimateur de la police.