Dans le Japon médiéval, le jeune prince Ashitaka est frappé par une malédiction en voulant sauver son village attaqué par un sanglier démoniaque. Pour se défaire de ce sortilège, il doit partir vers l'Orient, à la recherche du dieu Cerf. Sur le chemin, Ashitaka rencontre Jiko, un moine vagabond qui lui conseille de se rendre dans la forêt où vivent les esprits de la forêt. Ashitaka découvre ensuite deux hommes originaires du village des forges, dirigé par Dame Eboshi. Ils ont été blessés lors d'une attaque menée par la déesse louve Moro, qui a elle-même été blessée par Dame Eboshi. Ashitaka aperçoit peu après San, la princesse Mononoké, une humaine élevée par Moro...