Der clevere Außerirdische Megamind musste als Kind von seinem Heimatplaneten auf die Erde flüchten. Genauso erging es dem muskulösen Superhelden Metro Man, der sich dem Kampf für das Gute und Gerechtigkeit wirdmet. Megamind hingegen wählt die Laufbahn des Superschurken und bekämpft seinen Erzfeind mit allen Mitteln. Eines Tages gelingt es ihm, Metro Man zu vernichten. Doch ein Leben ohne Widersacher kann ganz schön langweilig sein. Ein neuer Feind muss her.