Après avoir passé son enfance en Afrique, Cady Heron atterrit un beau jour dans un lycée de l'Illinois, où elle découvre un univers encore plus exotique, plus mystérieux et plus dangereux que toutes les jungles : le monde des filles... Des cliques de lolitas branchées, friquées et assoiffées de pouvoir se disputent âprement ce terrain, où chaque jour est un combat pour être la fille la plus belle, la plus populaire et la plus prestigieuse. Au sommet de la hiérarchie : Regina George, leader du trio des «Plastiques». Les jeux de pouvoir n'ont plus de secret pour cette Barbie manipulatrice.