En rentrant chez lui après une urgence à l'hôpital, le docteur Kimble, éminent chirurgien de Chicago, retrouve sa femme mortellement blessée. L'agresseur, un manchot, parvient à s'échapper, sans laisser la moindre empreinte ou trace d'effraction. Tous les soupçons se portent alors sur Kimble, accusé et condamné à mort. Lors de son transfert vers une prison d'État, il parvient à s'échapper avec d'autres prisonniers après que son fourgon cellulaire a heurté un train. Le marshall Gerard se lance à la poursuite du fugitif, jusqu'à un hôpital de campagne, où celui-ci s'est réfugié pour soigner ses blessures, puis à Chicago, où il se lance dans une quête de l'assassin de sa femme.