En décembre 1935, l'Orient-Express part de Turquie vers l'Europe occidentale. De riches passagers de diverses nationalités embarquent à Istanbul. Parmi eux, Ratchett, un Américain, demande au détective Hercule Poirot de le protéger. Ce dernier refuse. Mais, alors que le train est bloqué par la neige en Yougoslavie, Ratchett est assassiné d'une dizaine de coups de couteau. Hercule Poirot, supposant que le meurtrier se cache dans le train, décide de mener l'enquête. Il découvre que les douze passagers du wagon pourraient avoir un lien avec une sombre histoire de meurtre attribuée à Ratchett quelques années auparavant.