Roger Murtaugh, policier noir quinquagénaire et bon père de famille, attend paisiblement l'âge de la retraite. Il apprend sans enthousiasme qu'il doit faire équipe avec Martin Riggs pour enquêter sur le suicide de la fille d'un officier. Tête brûlée aux tendances suicidaires depuis le décès de sa femme, Riggs a une réputation de risque-tout qui lui a valu d'être surnommé «l'Arme fatale». Au gré de leur enquête, les deux hommes, aux tempéraments diamétralement opposés, apprennent à se connaître et finissent par se lier d'amitié. Ils mettent alors au jour un réseau de trafiquants de drogue dirigé par un général et un dangereux mercenaire, Joshua.