Scrat l'écureuil poursuit son insaisissable gland et se retrouve malencontreusement propulsé dans l'espace. Sa maladresse légendaire aidant, il déclenche alors une série de catastrophes cosmiques qui ont pour conséquence de détraquer l'équilibre de l'univers tout entier. Résultat : dans deux jours et quatre heures, un astéroïde géant va percuter la Terre et tous les mammifères qui y vivent disparaîtront définitivement de sa surface. Il ne reste que peu de temps à Manny le mammouth, Diego le tigre à dents de sabre et Sid le paresseux pour tenter de sauver famille et amis. Leur aventure s'annonce périlleuse.