À Philadelphie, David Dunn, surnommé «l'Incassable» après avoir survécu à un terrible accident, traque un psychopathe capable d'endosser vingt-trois personnalités différentes, auxquelles s'ajoute la personnalité maléfique de «la Bête». Capturés par la police, les deux super-héros sont enfermés dans un hôpital psychiatrique où est détenu Elijah Price, alias «Mister Glass», qui fomente un plan diabolique. David Dunn et Elijah Price sont suivis par la psychiatre Ellie Staple, qui tente de les soigner de ce qu'elle considère comme un délire. Elle cherche à les convaincre qu'ils n'ont pas de pouvoir surhumain.