La mission de l'agent spécial Neville Flynn est simple : il doit escorter un témoin essentiel sur un avion de ligne de Hawaï à Los Angeles. L'homme va permettre de faire tomber l'un des piliers de la mafia, après qui Flynn court depuis longtemps. Toutes les précautions ont été prises, mais ce n'est pas assez... Décidé à ce que le témoin n'arrive jamais au tribunal, le criminel met au point un lâcher de serpents venimeux à bord de l'avion. Ils sont partout, silencieux et mortels. Entre un équipage et des passagers paniqués et un témoin qu'il faut protéger à tout prix, Flynn va devoir se battre pour que l'avion ait une chance d'arriver.