Ryan et Jennifer ne s'aiment pas. En tout cas, c'est ce qu'ils ont toujours cru. À 12 ans, leur première rencontre est un désastre. Ils se retrouvent à nouveau à l'adolescence et se haïssent. C'est à l'université que Ryan le coincé et Jennifer la désinvolte découvrent que leurs différences les lient. Ils deviennent alors de vrais amis mais dans la vie, le mélange des genres ne fait pas toujours bon ménage. Pendant ces quatre années de fac, d'expériences individuelles et de discussions à bâtons rompus, ils vont découvrir ce que les hommes veulent, ce dont les femmes ont besoin de manière certaine et aussi ce qui arrive lorsqu'une belle amitié... dégénère en love story.