Natasha Romanoff est désormais en fuite, poursuivie par Taskmaster, un tueur impitoyable. Pour affronter cet ennemi, elle se lance dans une quête pour retrouver sa «famille» d'agents russes, composée de sa soeur Yelena, de son père adoptif Alexei et de sa mère Melina. Ensemble, ils découvrent l'existence de la Chambre rouge, un programme secret russe responsable de la création des Veuves noires. Ces femmes sont conditionnées dès leur plus jeune âge pour devenir des tueuses sans pitié et obéir aux ordres du général russe Dreykov. Natasha et sa famille s'engagent dans une mission dangereuse pour détruire la Chambre rouge et arrêter Dreykov.