Leonard et Sheldon sont deux physiciens extrêmement brillants qui peuvent répondre à toutes les questions que vous leur poser sur la physique quantique, mais quand vous avez un conseil sur la vie de tous les jours, et notamment sur les relations, il vous est fortement déconseillé de faire appel à eux! En effet, les principes en physique ne s'appliquent pas vraiment toujours en amour... Cependant, tout va changer lors de leur rencontre avec leur voisine sexy, Penny, une écrivaine qui travaille en tant que serveuse pour gagner sa vie en attendant de connaître le succès. Elle est célibataire et a décidé de prendre en main Leonard et Sheldon.