Au cours d'une soirée, Peter Parker, un orphelin, découvre une mallette ayant appartenu à son père. Les documents qu'elle contient permettent au jeune homme d'enquêter sur la mort de ses parents. Il y découvre un étrange dossier appartenant à Oscorp, la société pour laquelle son père travaillait. Au cours d'une excursion scolaire dans les locaux de l'entreprise, il rencontre le professeur Curt Connors, un ancien collègue de son père, et se fait accidentellement piquer par une araignée génétiquement modifiée. Peu de temps après, d'étranges symptômes se manifestent : force décuplée, agilité impressionnante, vision accrue... Le quotidien de Peter change du tout au tout.